Course

Jun 27, 2023

ObjectifComparer les performances d'une nouvelle équation du taux de filtration glomérulaire (DFG) spécifique au receveur de rein sans race avec les trois principales équations actuelles pour mesurer le DFG chez les receveurs de greffe de rein.

ConceptionÉtude de développement et de validation

Paramètre17 cohortes en Europe, aux États-Unis et en Australie (14 centres de transplantation, trois essais cliniques).

Intervenants15 489 adultes (3622 dans la cohorte de développement (Hôpitaux Necker, Saint Louis et Toulouse, France), 11 867 dans plusieurs cohortes externes de validation) ayant reçu une greffe de rein entre le 1er janvier 2000 et le 1er janvier 2021.

Principal critère de jugement Le principal critère de jugement était le DFG, mesuré selon la pratique locale. La performance des équations GFR a été évaluée à l'aide de P30 (proportion de GFR estimé (eGFR) dans les 30 % du GFR mesuré (mGFR)) et d'une classification correcte (concordance entre eGFR et mGFR selon les stades de GFR). L'équation sans race, basée sur le niveau de créatinine, l'âge et le sexe, a été développée à l'aide de régressions linéaires additives et multiplicatives, et ses performances ont été comparées aux trois principales équations actuelles du DFG : équation de modification du régime alimentaire dans les maladies rénales (MDRD), maladie chronique Équation 2009 de la Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) et équation CKD-EPI 2021 sans race.

Résultats L'étude a inclus 15 489 participants, avec 50 464 valeurs de mGFR et eGFR. Le DFG moyen était de 53,18 mL/min/1,73 m2 (ET 17,23) dans la cohorte de développement et de 55,90 mL/min/1,73 m2 (19,69) dans les cohortes de validation externe. Parmi les équations GFR actuelles, l'équation sans race CKD-EPI 2021 a montré les performances les plus faibles par rapport aux équations MDRD et CKD-EPI 2009. Lorsque la race a été incluse dans l'équation GFR spécifique au receveur du rein, la performance n'a pas augmenté. L'équation GFR spécifique au receveur de rein sans race a montré des performances significativement améliorées par rapport à l'équation CKD-EPI 2021 sans race et a bien fonctionné dans les cohortes de validation externe (P30 allant de 73,0 % à 91,3 %). L'équation GFR spécifique au receveur de rein sans race a donné de bons résultats dans plusieurs sous-populations de receveurs de greffe de rein stratifiés par race (P30 73,0-91,3 %), sexe (72,7-91,4 %), âge (70,3-92,0 %), indice de masse corporelle (64,5 -100 %), type de donneur (58,5-92,9 %), âge du donneur (68,3-94,3 %), traitement (78,5-85,2 %), taux de créatinine (72,8-91,3 %), méthode de mesure du DFG (73,0-91,3 %), et le moment de la mesure du DFG après la greffe (72,9-95,5 %). Une application en ligne a été développée pour estimer le DFG en fonction du niveau de créatinine, de l'âge et du sexe du receveur (https://transplant-prediction-system.shinyapps.io/eGFR_equation_KTX/).

Conclusion Une nouvelle équation GFR spécifique au receveur de rein sans race a été développée et validée à l'aide de multiples cohortes internationales de receveurs de greffe de rein. L'équation a montré une grande précision et a surpassé l'équation CKD-EPI 2021 sans race qui a été développée chez les personnes ayant des reins natifs.

Inscription à l'essaiClinicalTrials.gov NCT05229939.

La prédiction précise du débit de filtration glomérulaire (DFG) est cruciale pour la prise en charge des patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC).12 Elle est particulièrement importante pour les receveurs d'une greffe de rein, qui représentent une population à haut risque et en croissance rapide,3 nécessitent une surveillance étroite et mettent à rude épreuve les systèmes de santé du monde entier. Le DFG est le paramètre le plus prédictif de l'échec de la greffe rénale4 et est donc utilisé pour guider la prise en charge des patients et la prise de décision quotidienne,56 y compris la remise des patients sur la liste d'attente de greffe ou le rétablissement de la dialyse.

Historiquement, les équations du DFG qui prédisent le DFG mesuré (mGFR) étaient basées sur le niveau de créatinine sérique ou de cystatine C, ou les deux, en tant que marqueurs de filtration endogène.789 Ces équations ont été principalement développées chez les personnes d'Amérique du Nord, qui a été équations GFR,10 et pourraient limiter la généralisabilité dans le monde entier.11 Il est important de noter que ces personnes avaient des reins natifs et n'ont pas atteint la phase terminale de l'insuffisance rénale. Les équations ont ensuite été utilisées chez les receveurs de greffe de rein dans le monde entier,12 ce qui a été critiqué par le consortium Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) dans sa tentative d'améliorer la gestion des allogreffes de rein.13 En effet, des études ont montré une hétérogénéité substantielle dans la performance des équations du DFG lorsqu'elles sont appliquées aux greffés rénaux14, ce qui peut être attribué à des différences dans cette population15 et à des caractéristiques intrinsèques propres aux greffés rénaux14, telles que l'utilisation de traitements immunosuppresseurs et de traitements antimicrobiens fréquents, ainsi que des événements tels que le rejet et épisodes de nécrose tubulaire.1617

Dans l'ensemble, il existe toujours un besoin d'une équation spécifique et plus précise pour les receveurs de greffe de rein. entravé par des lacunes méthodologiques, telles qu'un centre unique, une petite taille de cohorte et l'absence d'un ensemble de validation externe. .

Récemment, sur la base que l'utilisation de la race était parfois associée à des inégalités en matière de santé,21 de nouvelles équations sans race ont été développées.22 Cependant, certaines études ont montré un potentiel de classification erronée systématique lors de l'utilisation d'une approche sans race.2324 À ce jour, le la question de savoir si ces nouvelles équations fonctionnent bien sur une vaste population internationale de receveurs de greffe de rein reste sans réponse. dans sept pays pour développer une nouvelle équation de DFG spécifique au receveur de rein sans race et comparé ses performances avec celles des trois principales équations de DFG actuelles, y compris l'équation 2021 de la Collaboration sur l'épidémiologie des maladies rénales chroniques sans race (CKD-EPI).

Notre étude est une étude de développement et de validation de l'équation GFR. Dix-sept cohortes (qui étaient soit des centres de transplantation, soit des essais cliniques) d'adultes transplantés rénaux de sept pays ont été incluses. La cohorte de développement (n=3622) était composée de patients consécutifs inclus prospectivement le jour de la greffe (don vivant ou décédé) à l'hôpital Necker (n=2737), à l'hôpital Saint Louis (n=374) et à l'hôpital de Toulouse (n= 511) en France entre le 1er janvier 2000 et le 1er janvier 2021. Les données cliniques ont été anonymisées et saisies en continu dans le jeu de données unifié de Paris Transplant Group (https://paristransplantgroup.com) selon un protocole standardisé et partagé pour assurer l'harmonisation (voir méthodes complémentaires 1.1 et le protocole d'étude enregistré).

Pour la validation externe de l'équation, nous avons contacté 55 centres et essais supplémentaires dans le monde : en Europe (n=17), aux États-Unis (n=21), en Amérique du Sud (n=2), au Canada (n=3), en Asie ( n=9), Afrique (n=2) et Océanie (n=1). Ces cohortes ont été sélectionnées en fonction de l'activité de transplantation du centre, de l'activité de recherche et des publications antérieures liées au DFG. Les données requises pour être incluses dans l'étude étaient basées sur des publications antérieures sur les équations GFR7826 et comprenaient le mGFR, le niveau de créatinine, l'âge, le sexe et la race. Quatorze cohortes disposaient des informations requises et ont accepté de fournir les données. Une validation externe a finalement été effectuée sur des ensembles de données de greffés rénaux de l'hôpital de Montpellier, France (n = 1486) ; Hôpital Tenon, France (n=469) ; Hôpital de Lyon, France (n=248) ; Hôpital Saint-Étienne, France (n=446) ; Mayo Clinic Hospital, MN, États-Unis (n = 4062) ; Mayo Clinic Hospital, Floride, États-Unis (n = 709) ; Belatacept Evaluation of Nephroprotection and Efficacy as First-line Immunosuppression Trial (BENEFIT) et Belatacept Evaluation of Nephroprotection and Efficacy as First-line Immunosuppression Trial-EXTended 2728 (n=981) ; Essai sur le blocage de l'angiotensine II dans la néphropathie chronique de l'allogreffe (ABCAN)29 (n = 139); Hôpital de Bergame, Italie (n=196) ; Hôpital de Zagreb, Croatie (n=883) ; Groningen Kidney Centre, Pays-Bas (n=1738) ; Unité de transplantation de Sydney, Australie (n=430) ; et Aarhus University Hospital, Danemark (n=80), entre le 1er janvier 2000 et le 1er janvier 2021 (voir méthodes complémentaires 1.2). Les données des deux hôpitaux de la Mayo Clinic et des deux essais BENEFIT ont été combinées et représentent donc deux cohortes uniques dans la section des résultats. Les tableaux supplémentaires 2 à 4 fournissent des détails sur le système d'attribution des organes et la collecte de données.

Pour chaque greffé rénal, nous avons recueilli des informations sur l'âge, le sexe, la taille, le poids, l'indice de masse corporelle (IMC), la cause de l'insuffisance rénale terminale, le taux de créatinine sérique (en mg/dL ; 1 mg/dL = 88,4 μmol/L ), mGFR (mL/min/1,73 m2), race (noir vs non noir) et traitement (basé sur l'inhibiteur de la calcineurine et sur la cible mammifère de la rapamycine). Pour chaque donneur, nous avons recueilli des informations sur l'âge, le sexe, l'hypertension, le diabète sucré, le taux de créatinine sérique (mg/dL) et le type de donneur (vivant ou décédé). Les variables de transplantation recueillies étaient la transplantation rénale antérieure, la durée de l'ischémie froide, le retard de la fonction du greffon (défini comme le besoin de dialyse au cours de la première semaine suivant la transplantation) et le nombre d'incompatibilités A, B et DR d'antigènes leucocytaires humains (HLA). méthodes 1.3). Cinq auteurs (MR, SAA, GD, OA et AL) ont évalué et vérifié les données rapportées dans cette étude.

Le résultat à prédire - mGFR - a été évalué à l'aide de plusieurs méthodes de mesure : 51Cr-EDTA, acide diéthylènetriamine pentaacétique (99Tc-DTPA), inuline, iothalamate ou clairance de l'iohexol. Le choix de la méthode de mesure du GFR a été déterminé par la préférence du centre de transplantation, car les marqueurs diffèrent en termes de disponibilité, de coût et d'expertise.30 Des études ont montré que ces méthodes fonctionnent de manière similaire pour mesurer le GFR313233 et que le biais est faible.30 Le tableau supplémentaire 5 résume les méthodes de laboratoire utilisées.

Le centre principal de la cohorte de développement a utilisé la clairance 51Cr-EDTA pour mesurer le DFG. Les patients ont reçu 0,5 microCuries/kg de 51Cr-EDTA (GE Healthcare ; Vélizy-Vil-Lacoublay, France) par voie intraveineuse en un seul bolus primaire, suivi d'une perfusion constante de 51Cr-EDTA. La clairance urinaire moyenne du 51Cr-EDTA, du plasma 51Cr-EDTA et de la clairance urinaire de la créatinine ont ensuite été évaluées pendant six périodes consécutives de clairance de 30 minutes, et les mesures ont été moyennées et standardisées pour la surface corporelle (1,73 m2), la surface corporelle étant calculée à l'aide de la Formule Du Bois.34

Les taux de créatinine sérique et urinaire ont été mesurés par la méthode colorimétrique de créatinine Jaffe Gen. 2 (CREJ2) (Roche) avant 2011 et par la suite à l'aide du test Multigent Creatinine (Enzymatic) (Sentinel Diagnostics) traçable au National Institute of Standards and Technology (calibré à l'aide spectrométrie de masse à dilution isotopique).

Le DFG a été estimé à l'aide de l'équation Modification of Diet in Renal Disease,7 de l'équation CKD-EPI 2009,8 et de l'équation sans race CKD-EPI 2021,22 en utilisant le niveau de créatinine, le receveur, l'âge, le sexe et la race si nécessaire. Nous avons utilisé ces équations car elles sont recommandées par les dernières lignes directrices sur la prise en charge des maladies rénales et correspondent aux équations les plus couramment utilisées dans la pratique clinique de la transplantation.3536

Nous avons suivi le rapport transparent d'un modèle de prédiction multivariable pour le pronostic ou le diagnostic individuel (TRIPOD)37 pour rapporter le modèle que nous avons développé (voir le tableau supplémentaire 6). Les variables continues sont présentées sous forme de moyennes et d'écarts types (SD) ou de médianes et d'intervalles interquartiles (IQR), selon le cas. Les moyennes et les proportions entre les groupes ont été comparées avec le test t de Student, une analyse de variance ou le test χ2 (ou le test exact de Fisher le cas échéant).

Pour développer l'équation du DFG spécifique au receveur du rein, nous avons utilisé des régressions linéaires38 avec le DFGm comme résultat et les variables du receveur comme variables explicatives. Nous avons développé des modèles additifs39, et nous avons également développé des modèles multiplicatifs, en supposant que la multiplication des variables receveuses pourrait fournir de meilleures performances que leur addition. Dans l'ensemble, nous nous sommes assurés que nos modèles suivaient les hypothèses standard de régression, y compris une variation égale du résultat, une distribution normale ou uniforme des variables explicatives, une association linéaire entre le résultat et les variables explicatives, et aucune colinéarité des variables explicatives. Par conséquent, pour garantir la normalité, nous enregistrons les valeurs de créatinine transformées. Pour s'assurer que l'association entre le mGFR et la valeur de créatinine transformée en log était linéaire, nous avons également transformé en log (logarithme naturel) le mGFR. Nous avons appliqué une fonction polynomiale à la valeur de créatinine transformée en log pour identifier l'association entre la valeur potentielle de créatinine transformée en log du nième degré et le DFGm transformé en log, ce qui peut informer le modèle. Le facteur d'inflation de la variance a été calculé pour chaque paramètre de chaque modèle afin de mesurer la colinéarité des variables explicatives. Nous avons utilisé les méthodes par étapes ainsi qu'une approche plus pragmatique consistant à tester de nombreuses combinaisons de variables, même si elles n'étaient pas significativement associées au DFGm en analyse univariée, avec des valeurs de P <0,05. Les combinaisons de paramètres ont été basées sur la littérature scientifique782640, la recherche bibliographique effectuée dans la présente étude et l'expérience des nombreux néphrologues et chercheurs impliqués dans cette étude. Selon ces paramétrisations, nous avons sélectionné le modèle présentant les meilleures performances et développé une équation GFR spécifique au receveur de rein sans race basée sur la liste finale des paramètres. En raison du faible nombre de données manquantes, l'imputation n'a pas été effectuée. Les tableaux supplémentaires 6 à 8 fournissent des détails supplémentaires sur le développement de l'équation.

L'ajustement du modèle a été évalué à l'aide de cinq paramètres : R2 ajusté, erreur quadratique moyenne, erreur absolue moyenne, critère d'information d'Akaike et critère d'information bayésien. Les performances de prédiction des équations développées ont été évaluées avec le P30, qui est la proportion du DFG estimé (DFGe) à moins de 30 % du DFGm,22 et avec une classification correcte,22 qui est l'accord entre le DFGe et le DFGm selon les stades KDIGO pour GFR41 (GFR > 90, 60-89, 45-59, 30-44, 15-29 et < 15 mL/min/1,73 m2).

Tout d'abord, nous avons étudié les performances des équations GFR spécifiques au receveur rénal dans la cohorte de développement. Nous avons ensuite appliqué l'équation aux cohortes de validation externes et évalué les performances. Pour chaque cohorte, nous avons également évalué les performances de l'équation DFG spécifique au receveur rénal basée sur l'équation Modification du régime alimentaire dans les maladies rénales, l'équation CKD-EPI 2009 et l'équation sans race CKD-EPI 2021. Nous avons comparé les performances des différentes équations avec un test de Wilcoxon pour identifier celle qui fonctionnait le mieux.

Pour explorer d'autres sélections de modèles, nous avons effectué des régressions Lasso. Nous avons calculé les performances pour le modèle en utilisant les coefficients de la régression Lasso, et pour la régression linéaire standard avec les paramètres sélectionnés par Lasso. De plus, nous avons étudié les performances des équations du DFG dans plusieurs sous-populations : les patients non noirs (c'est-à-dire les patients de races autres que noires), les patients noirs, les patients masculins, les patients féminins, les patients âgés (âge médian 61,1 ans (intervalle interquartile 58,0-67,6), sur la base de l'âge médian global des patients), patients plus jeunes (âge médian 44,1 ans (35,5-50,0)), patients en insuffisance pondérale (IMC <18,5), patients de poids normal (IMC 18,5-25), patients en surpoids (IMC > 25), patients obèses42 (IMC > 30), patients avec des valeurs de créatinine mesurées par la méthode enzymatique, patients avec des valeurs de créatinine mesurées par la méthode colorimétrique, patients avec des valeurs de DFG mesurées à l'aide de la clairance du 99Tc-DTPA, patients avec des valeurs de DFG mesurées utilisant la clairance 51Cr-EDTA, patients avec des valeurs de DFG mesurées à l'aide de la clairance de l'inuline, patients avec des valeurs de DFG mesurées à l'aide de la clairance de l'iohexol, patients avec des valeurs de DFG mesurées à l'aide de la clairance de l'iothalamate, patients avec une allogreffe d'un donneur vivant, patients avec une allogreffe d'un donneur décédé , patients avec une allogreffe d'un donneur plus jeune, patients avec une allogreffe d'un donneur plus âgé, patients dont l'écart d'âge avec le donneur est > 10 ans, patients dont l'écart d'âge avec le donneur est < 10 ans, patients traités avec des schémas thérapeutiques à base d'inhibiteurs de la calcineurine , les patients traités avec des schémas thérapeutiques à base d'inhibiteurs de la rapamycine cibles mammifères, les patients traités par le bélatacept, les patients avec un DFG mesuré avant un an après la transplantation, les patients avec un DFG mesuré après un an après la transplantation, les patients avec une transplantation préemptive et les patients ayant reçu une greffe après le début de la dialyse.

Nous avons utilisé R (version 3.2.1) et STATA (version 14) pour les analyses descriptives et prédictives. Nous avons considéré que les valeurs P <0,05 étaient significatives et tous les tests étaient bilatéraux.

Aucun patient ou membre du public n'a été directement impliqué dans la conception, la conduite ou le rapport de cette recherche.

Au total, 15 489 participants ont été inclus dans l'étude, chez qui 50 464 valeurs de DFG ont été mesurées et estimées. La cohorte de développement comprenait un total de 3622 patients de trois centres et 8827 évaluations GFR. La cohorte de validation externe comprenait un total de 11 867 patients issus de 11 centres et de trois essais, et 41 637 évaluations du DFG. Le délai médian entre la transplantation et l'évaluation du DFG était de 2,08 ans (IQR 0,50-6,00 ans). Le DFG moyen était de 53,18 (ET 17,23) dans la cohorte de développement et de 55,90 (19,69) dans les cohortes de validation externe. Le DFG était normalement distribué dans toutes les cohortes (voir figures supplémentaires 1 et 2). Les tableaux supplémentaires 3 et 4 décrivent les systèmes d'attribution, le traitement d'induction et les méthodes pour mesurer le niveau de créatinine et le DFG dans les cohortes de développement et de validation externe. Le tableau 1 montre les caractéristiques de base des cohortes (voir les tableaux supplémentaires 9 à 12 pour les caractéristiques par centre).

Caractéristiques de base des cohortes de développement et de validation. Les valeurs sont des nombres (pourcentage) sauf indication contraire

Dans les centres de validation externes, le P30 de l'équation Modification du régime alimentaire en insuffisance rénale était de 92,3 % à Montpellier, 81,1 % à Tenon, 89,5 % à Lyon, 83,9 % à Saint-Etienne, 82,4 % à la Clinique Mayo, 88,5 % à Essai ABCAN, 79,1 % à BENEFIT, 94,3 % à Bergame, 57,1 % à Zagreb, 91,2 % à Groningue, 74,0 % à Sydney et 89,9 % à Aarhus (fig. 1). Les valeurs P30 correspondantes pour l'équation CKD-EPI 2009 étaient de 91,3 %, 81,3 %, 79,0 %, 82,8 %, 82,4 %, 88,5 %, 75,3 %, 90,3 %, 63,6 %, 91,1 %, 77,3 % et 86,3 %, et pour l'équation CKD-EPI 2021 sans race était de 88,4 %, 82,1 %, 70,2 %, 77,2 %, 83,4 %, 85,6 %, 71,6 %, 84,2 %, 70,6 %, 87,0 %, 78,3 % et 83,5 %. La figure 1 présente les valeurs de classification correctes. Dans l'ensemble, l'équation CKD-EPI 2021 sans race a montré les performances les plus faibles dans l'estimation du DFGm (voir tableau supplémentaire 13). Le tableau supplémentaire 14 montre les intervalles de confiance pour le P30 et les valeurs de classification correctes, et le tableau supplémentaire 15 montre les intervalles de confiance pour les valeurs P10.

P30 (proportion d'eGFR dans les 30 % du mGFR) et classification correcte (accord entre l'eGFR et le mGFR selon les stades du DFG) pour quatre équations de DFG dans la cohorte de développement et les cohortes de validation externe. L'eGFR a été calculé sur la base du taux de créatinine, de l'âge, du sexe et de la race du receveur (si requis par l'équation). ABCAN=blocage de l'angiotensine II pour la néphropathie chronique d'allogreffe ; BENEFIT=Belatacept Évaluation de la néphroprotection et de l'efficacité en tant qu'essai d'immunosuppression de première ligne ; BENEFIT-EXT=Belatacept Évaluation de la néphroprotection et de l'efficacité en tant que donneurs de critères d'immunosuppression de première intention ; CKD-EPI=Collaboration sur l'épidémiologie des maladies rénales chroniques ; GFR = débit de filtration glomérulaire ; DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé ; KRS = rein receveur spécifique ; mGFR = débit de filtration glomérulaire mesuré ; MDRD = Modification du régime alimentaire dans les maladies rénales

Sur la base des métriques utilisées pour évaluer l'ajustement du modèle et les performances de prédiction de l'équation, nous avons développé une nouvelle équation GFR spécifique au receveur de rein sans race. Lorsque nous avons étudié l'impact de l'utilisation de la race dans l'équation, les performances sont restées inchangées (voir les figures supplémentaires 3-6). Le meilleur modèle était basé sur un modèle additif (voir équation). Cette équation a montré un bon R2 ajusté de 0,73 et une bonne erreur quadratique moyenne de 0,18. Le tableau complémentaire 8 présente les différentes métriques utilisées pour évaluer l'ajustement du modèle, et le tableau complémentaire 7 présente les étapes d'élaboration de l'équation. Le tableau complémentaire 16 montre le modèle final.

L'utilisation des régressions Lasso pour la sélection du modèle n'a pas été associée à une augmentation des performances du modèle (P30 de 89,8%). Au lieu de cela, l'utilisation de régressions Lasso a abouti à un modèle plus complexe et donc moins cliniquement implémentable et utilisable (voir tableau supplémentaire 17).

Les valeurs de P30 et de classification correcte pour l'équation GFR spécifique au receveur de rein sans race dans la cohorte de développement étaient de 89,8 % et 75,1 %, respectivement (fig 1 et fig 2). Le P30 de l'équation du DFG spécifique du receveur de rein sans race dans les centres de validation externes était de 88,5 % à Montpellier, 86,4 % à Tenon, 86,3 % à Lyon, 83,2 % à Saint-Etienne, 84,1 % à la Clinique Mayo, 90,6 % à l'essai ABCAN, 78,4 % à BENEFIT, 91,3 % à Bergame, 73,0 % à Zagreb, 90,6 % à Groningue, 80,6 % à Sydney et 85,6 % à Aarhus. La figure 1 montre les valeurs de classification correctes.

Distribution de l'eGFR selon le mGFR dans la cohorte de développement et les cohortes de validation externe. L'eGFR a été calculé avec l'équation GFR spécifique du receveur rénal sur la base du taux de créatinine, de l'âge et du sexe du receveur. P30 est la proportion d'eGFR dans les 30% de mGFR. La classification correcte est l'accord entre eGFR et mGFR selon les stades GFR. ABCAN=blocage de l'angiotensine II pour la néphropathie chronique d'allogreffe ; BENEFIT=Belatacept Évaluation de la néphroprotection et de l'efficacité en tant qu'essai d'immunosuppression de première ligne ; BENEFIT-EXT=Belatacept Évaluation de la néphroprotection et de l'efficacité en tant que donneurs de critères d'immunosuppression de première intention ; CKD-EPI=Collaboration sur l'épidémiologie des maladies rénales chroniques ; GFR = débit de filtration glomérulaire ; DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé ; KRS = rein receveur spécifique ; mGFR = débit de filtration glomérulaire mesuré

Dans l'ensemble, les performances de l'équation GFR spécifique au receveur de rein sans race étaient similaires à celles de l'équation Modification du régime alimentaire dans les maladies rénales, qui utilise un facteur de correction pour la race (P = 0,85), mais ont montré de meilleures performances que le CKD-EPI 2009 (P=0,04) et équations CKD-EPI 2021 sans race (P=0,003) (voir tableau supplémentaire 13). Sur la base de ces résultats, nous avons développé une application en ligne qui estime le DFG en fonction du niveau de créatinine, de l'âge et du sexe du receveur (https://transplant-prediction-system.shinyapps.io/eGFR_equation_KTX/).

Au total, 598 patients noirs ont été inclus dans les cohortes de validation externe. Lorsque nous nous sommes concentrés sur les centres avec des patients noirs, le P30 de l'équation GFR spécifique au receveur de rein sans race pour les patients non noirs était de 88,5 % pour Montpellier, 87,5 % pour Tenon, 78,6 % pour BENEFIT et 84,4 % pour la clinique Mayo, alors que pour les patients noirs, les valeurs correspondantes étaient de 88,7 %, 83,6 %, 76,6 % et 74,1 %. Les figures supplémentaires 5 et 6 montrent les valeurs de classification correctes. Dans l'ensemble, l'équation GFR spécifique au receveur de rein sans race a obtenu de meilleurs résultats que l'équation actuelle sans race CKD-EPI 2021 (voir les figures supplémentaires 5 et 6). L'équation GFR spécifique au receveur de rein sans race s'est avérée sous-estimer légèrement le DFGm chez les patients noirs et non noirs (fig 3). Nous avons également constaté que l'équation GFR spécifique au receveur de rein sans race fonctionnait bien chez les personnes d'autres ethnies, telles que les patients arabes, indiens, d'autres origines asiatiques et hispaniques des cohortes françaises et des centres de la clinique Mayo (voir la figure supplémentaire 7 ). Pour avoir une meilleure idée de la performance de l'équation GFR spécifique au receveur de rein sans race, voir la figure supplémentaire 8 pour les tracés de Bland-Altman pour chaque cohorte.

P30 (proportion d'eGFR dans les 30 % du mGFR) et classification correcte (accord entre l'eGFR et le mGFR selon les stades du DFG) pour quatre équations de DFG dans des cohortes de validation externe lorsqu'elles sont stratifiées par race, sexe, âge (seuil fixé à la médiane), et type de donneur. L'eGFR a été calculé avec l'équation GFR spécifique du receveur de rein sans race sur la base du niveau de créatinine du receveur, de son âge et de son sexe. Les figures supplémentaires 5 à 35 montrent des comparaisons avec les équations Modification of Diet in Renal Disease, CKD-EPI 2009 et CKD-EPI 2021 sans race. DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé ; KRS = rein receveur spécifique ; mGFR = débit de filtration glomérulaire mesuré

Nous avons étudié les performances de prédiction de l'équation GFR spécifique au receveur de rein sans race dans une série de sous-populations clés. Dans l'ensemble, l'équation a montré de bonnes performances de prédiction chez les patients masculins (figure supplémentaire 9), les patients féminins (figure supplémentaire 10), les patients âgés (figure supplémentaire 11), les patients plus jeunes (figure supplémentaire 12), les patients en insuffisance pondérale (figure supplémentaire 13), les patients de poids normal (figure complémentaire 14), les patients en surpoids (figure complémentaire 15), les patients obèses (figure complémentaire 16), les patients avec des valeurs de créatinine mesurées par la méthode enzymatique (figure complémentaire 17), les patients avec des valeurs de créatinine mesurées par la méthode colorimétrique ( figure supplémentaire 18), patients avec des valeurs de DFG mesurées à l'aide de la clairance du 99Tc-DTPA (figure supplémentaire 19), patients avec des valeurs de DFG mesurées à l'aide de la clairance du 51Cr-EDTA (figure supplémentaire 20), patients avec des valeurs de DFG mesurées à l'aide de la clairance de l'inuline (figure supplémentaire 21) , patients avec des valeurs de DFG mesurées à l'aide de la clairance de l'iohexol (figure supplémentaire 22), patients avec des valeurs de DFG mesurées à l'aide de la clairance de l'iothalamate (figure supplémentaire 23), patients avec une allogreffe d'un donneur vivant (figure supplémentaire 24), patients avec une allogreffe d'un défunt donneur (figure supplémentaire 25), patients avec une allogreffe d'un donneur plus jeune (figure supplémentaire 26), patients avec une allogreffe d'un donneur plus âgé (figure supplémentaire 27), patients dont l'écart d'âge avec le donneur était > 10 ans (figure supplémentaire 28 ), les patients dont l'écart d'âge avec le donneur était inférieur à 10 ans (figure supplémentaire 29), les patients traités avec des schémas thérapeutiques à base d'inhibiteurs de la calcineurine (figures supplémentaires 30 et 32), les patients traités avec des schémas thérapeutiques à base d'inhibiteurs de la rapamycine cibles mammifères (figures supplémentaires 31 et 32 ), les patients traités par bélatacept (figure complémentaire 33), les patients avec des valeurs de DFG mesurées avant un an post-greffe (figure complémentaire 34), les patients avec des valeurs de DFG mesurées après un an post-greffe (figure complémentaire 35), les patients avec des valeurs pré- transplantation emptive (figure supplémentaire 36) et les patients qui ont reçu une greffe après le début de la dialyse (figure supplémentaire 36). Dans l'ensemble, pour toutes les sous-populations, l'équation GFR spécifique au receveur de rein sans race a donné de meilleurs résultats que l'équation CKD-EPI 2021 sans race.

Dans cette étude de développement et de validation comprenant 15 489 receveurs de greffe de rein et 50 464 mesures de DFG, nous avons développé une nouvelle équation de DFG spécifique au receveur de rein sans race pour estimer le DFG. Nous avons comparé les performances de cette équation avec celles des trois principales équations actuelles du DFG développées chez les personnes ayant des reins natifs et avons conclu que l'équation du DFG spécifique au receveur de rein sans race fonctionnait mieux chez les receveurs d'une greffe de rein que les équations actuelles du DFG. L'équation nouvellement développée répond à une exigence spécifique pour cette population et évite la nécessité d'inclure la race comme variable par rapport aux modèles historiques.

En 2021, le consortium KDIGO a lancé une série de conférences pour améliorer la gestion des allogreffes rénales.13 L'un des problèmes clés reconnus de cette initiative était les différences fondamentales entre les individus avec des reins natifs et ceux avec des reins transplantés concernant le métabolisme et la sécrétion de la créatinine et donc l'effet sur l'estimation du DFG. L'utilisation fréquente de corticostéroïdes chez les receveurs de greffe de rein provoque un effet catabolique direct43 entraînant une diminution de la masse musculaire squelettique et modifiant ainsi le rapport masse musculaire/poids corporel total.44 Une masse musculaire anormale résulte également d'autres événements cataboliques fréquents chez les receveurs de greffe de rein, y compris les infections et épisodes de rejet aigu.16 De plus, la sécrétion de créatinine chez les receveurs de greffe de rein est bloquée par des médicaments couramment utilisés comme le triméthoprime-sulfaméthoxazole,45 et par des épisodes de rejet chronique et de nécrose tubulaire aiguë.17 Les receveurs de greffe de rein représentent donc une population complexe et distincte. en termes de comorbidités46 et de déterminants de l'insuffisance rénale et du décès.4 Dans l'ensemble, cette complexité multidimensionnelle a justifié la nécessité de développer une équation pour estimer le DFG chez les greffés rénaux et pourrait expliquer nos résultats de performances inférieures des équations de DFG développées chez les individus avec des reins natifs .

L'utilisation de la race pour estimer la fonction rénale a été remise en question récemment.47 Il a été suggéré que l'inclusion d'un coefficient de race pourrait retarder l'orientation vers un néphrologue.2148 Des études ont également montré que ne pas inclure la race peut conduire à une mauvaise classification systématique23 et à une surestimation du diagnostic d'IRC chez les les Noirs, et donc le surtraitement et l'augmentation des coûts des soins de santé.2449 Une autre étude a également révélé que chez les patients atteints de cancer, la suppression de la race de l'équation du DFG entraînait un sous-traitement des patients noirs et affectait négativement leurs résultats.50 Par conséquent, nous avons étudié l'impact de la race sur l'équation GFR spécifique du receveur du rein. Fait intéressant, l'inclusion de la race dans notre équation n'était pas associée à une augmentation statistiquement significative des performances. Sur la base de cette découverte, notre équation est sans race, ce qui est cohérent avec notre découverte selon laquelle l'équation GFR spécifique au receveur de rein sans race fonctionne bien chez les patients noirs. De plus, l'équation a donné de meilleurs résultats que l'équation CKD-EPI 2021 sans race chez les patients noirs européens, mais avait des performances similaires chez les patients noirs nord-américains, ce qui suggère que ces deux populations peuvent différer.

L'une des mesures de référence pour évaluer les performances des équations GFR est le biais médian, qui est la différence médiane brute entre le mGFR et l'eGFR. Le biais médian est cependant susceptible de se biaiser car il est inégal entre les valeurs de mGFR faibles et élevées. Ce biais dans le biais médian a été mis en évidence dans une étude pionnière en 2020,24 dans laquelle les équations CKD-EPI se sont avérées sous-estimer le DFGm à des valeurs inférieures à 60 mL/min/1,73 m2 et surestimer le DFGm à des valeurs supérieures à 60 mL/min /1.73m2. Puisqu'il y a plus de valeurs supérieures à 60 mL/min/1,73 m2, la métrique de biais indique que les équations CKD-EPI surestiment globalement le DFGm, ce qui n'est pas le cas à des valeurs inférieures. Ce biais est également visible dans une étude récente avec de nouvelles équations sans race.22 Pour ces raisons, nous avons choisi de ne pas utiliser le biais médian et de nous concentrer sur le P30 et la classification correcte, qui sont des mesures plus fiables. Nous reconnaissons que dans plusieurs centres, l'équation du DFG spécifique au receveur de rein sans race a sous-estimé le DFGm, en particulier à des niveaux plus élevés.

Pour éviter de produire un modèle biaisé à partir de l'utilisation de procédures par étapes uniquement ou d'une évaluation univariée des associations,5152 nous avons adopté une approche alternative de sélection de variables comprenant des procédures par étapes, une évaluation univariée des associations, l'examen de nombreuses combinaisons de paramètres sur la base de la recherche documentaire effectuée dans la présente étude, et l'expérience des nombreux néphrologues et chercheurs impliqués dans l'étude. Par ailleurs, les régressions pénalisées Lasso n'ont pas été utilisées pour générer l'équation finale du DFG car les performances correspondantes étaient similaires, avec un nombre plus élevé de paramètres identifiés dans le modèle final, ce qui serait plus difficile à mettre en œuvre et à utiliser en pratique clinique.

Nous avons montré que la performance de l'équation GFR spécifique au receveur de rein sans race, développée sur la base d'un grand nombre de mesures de GFR, était bonne indépendamment de la race du receveur, du sexe, de l'âge, de l'indice de masse corporelle, du type de donneur, de l'âge du donneur, de l'âge divergence entre le donneur et le receveur, les traitements, si la transplantation était préemptive ou après le début de la dialyse, et la méthode utilisée pour mesurer le taux de créatinine et le DFG. De plus, notre équation a été validée en externe en France, en Europe, en Australie et aux États-Unis. Ce dernier point est crucial car « l'américentrisme » dans les équations du DFG (les équations actuelles du DFG ont été principalement développées chez des patients nord-américains) peut entraver la généralisabilité.10

Sur la base de ces résultats, nous pensons que l'équation GFR spécifique au receveur de rein sans race pourrait contribuer à des décisions cliniques plus précises pour les receveurs de greffe de rein. En particulier, notre équation peut présenter un intérêt pour les essais cliniques, car la Food and Drug Administration des États-Unis et l'Agence européenne des médicaments sont actuellement disposées à considérer une diminution du DFG comme critère de substitution pour l'insuffisance rénale dans les essais cliniques.53

Cette étude a des limites. Premièrement, nous n'avons pas pu développer d'équations basées sur la cystatine C, ni utiliser les nouvelles équations basées sur la cystatine C sans race, car aucun des centres inclus n'a effectué d'évaluations de routine de la cystatine C. Néanmoins, la plupart des centres de transplantation dans le monde n'effectuent pas d'évaluations de la cystatine C, ce qui rend notre équation bien adaptée à la pratique clinique actuelle. Deuxièmement, nous n'avions pas de données sur les marqueurs d'ascendance génétique, qui ne sont pas disponibles pour la plupart des cohortes dans le monde. Nous avons donc utilisé l'approche binaire de la race (noir versus non-noir), comme dans les études précédentes développant des équations GFR. Cependant, nous avons montré que notre équation sans race fonctionnait bien chez les patients noirs et non noirs. Nous avons également montré dans l'analyse de sensibilité que notre équation fonctionnait bien dans d'autres ethnies, comprenant des personnes d'origine arabe, indienne et asiatique, et des personnes hispaniques. Troisièmement, nous reconnaissons le faible nombre de patients noirs inclus dans l'étude. De plus, nous avons validé l'équation GFR spécifique au receveur de rein sans race chez des patients européens et américains. Il est important de valider davantage l'équation dans d'autres centres de transplantation, tels que les centres de transplantation sud-américains ou asiatiques. De plus, bien que nous ayons présenté les performances des équations de DFG selon le traitement immunosuppresseur, nous n'avons pas pu récupérer ces données pour la plupart des cohortes de validation externe. D'autres investigations sont nécessaires pour déterminer l'impact du traitement immunosuppresseur sur l'équation GFR spécifique du receveur de rein sans race. Enfin, bien que les patients n'aient pas été impliqués dans la conception et la conduite de l'étude, nous prévoyons d'impliquer des associations de patients telles que RENALOO et FNAIR pour la diffusion des résultats de l'étude, étant donné l'impact important que l'équation GFR spécifique au receveur de rein sans race aura sur la greffe. soins de santé.

Nous avons développé et validé une nouvelle équation GFR spécifique au receveur de rein sans race, qui a montré de bonnes performances. En particulier, l'équation GFR spécifique au receveur de rein sans race fonctionne mieux que l'équation CKD-EPI 2021 sans race développée chez les individus avec des reins natifs et a été validée dans divers pays et sous-populations. Notre équation est basée sur la mesure de la créatinine, car la plupart des centres de transplantation n'évaluent pas la cystatine C dans la pratique clinique de routine. D'autres études utilisant la cystatine C pourraient aider à améliorer les performances de l'équation. Sur la base de ces résultats, nous pensons que l'équation GFR spécifique au receveur de rein sans race peut contribuer à une prise de décision clinique plus précise et plus sûre dans les soins quotidiens des receveurs de greffe de rein.

La prédiction précise du débit de filtration glomérulaire (DFG) est cruciale pour la gestion et le suivi des receveurs de greffe de rein ; cependant, les équations actuelles du DFG ont été développées chez des patients avec des reins natifs, et "l'américentrisme" dans l'estimation des équations du DFG peut également être une préoccupation

Le consortium Kidney Disease: Improving Global Outcomes a plaidé pour de nouvelles équations sans race chez les greffés rénaux

Dans les études précédentes qui ont développé des équations de DFG spécifiques à la transplantation rénale, la validation des équations a été entravée par des lacunes méthodologiques telles que la conception à centre unique, la petite taille de la cohorte et le manque d'ensembles de validation externes.

Une équation nouvellement développée de DFG spécifique à un receveur de rein sans race dans des cohortes bien phénotypées en France, en Europe, en Océanie et aux États-Unis, a obtenu de meilleurs résultats que l'équation actuelle sans race de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration 2021

L'équation GFR spécifique au receveur de rein sans race devrait aider à l'adoption d'équations GFR sans race sans impact sur la prédiction du DFG chez les patients noirs

Dans l'ensemble, en raison des performances élevées dans divers pays et sous-populations, l'équation GFR spécifique au receveur de rein sans race peut aider à améliorer la surveillance et la stratification des risques des patients dans le monde entier

Chaque patient de la cohorte de Paris Transplant Group a fourni un consentement éclairé écrit pour être inclus dans la base de données de Paris Transplant Group. Cette base de données a été agréée par la Commission Nationale de la Bioinformatique, des Données et de la Liberté des Patients (enregistrement CNIL n° 363505, validé le 3 avril 1996). Les comités d'examen institutionnels des centres participants de Paris Transplant Group ont approuvé l'étude.

Les données sont disponibles auprès de l'auteur correspondant à [email protected] sur demande raisonnable à des fins de recherche uniquement. Les données anonymisées au niveau des participants de la cohorte de développement seront mises à disposition sur demande raisonnable. Les demandes seront évaluées par les membres du Groupe Paris Transplant. Pour les cohortes de validation, l'accès aux données n'est pas couvert par nos accords de transfert de données.

Nous remercions Andrew S Levey et Lesley A Inker pour leurs commentaires sur les méthodes et les conclusions du manuscrit et Radu Vadanici pour avoir fourni les données de BENEFIT et BENEFIT-EXT.

Contributeurs : MR et SAA ont contribué à parts égales à l'article en tant que co-premiers auteurs. AJB et AL ont contribué à l'article en tant que co-derniers auteurs. MR et AL ont conçu et supervisé l'étude. IJ, GD, YL, NBJ, LD, IM, CM, DP, VP, MLQ, TL, MS, BB, PR, LM, HI, MBN, AM, BN, SB, RP, SBa, CL, NK, BS, HW, AD, FV, GR, CLeg, AB et AL ont collecté les données. MR, SAA et AL ont analysé les données et rédigé le projet original du manuscrit. MR, SAA, IJ, GD, YL, NBJ, LD, IM, CM, DP, VP, MLQ, TL, MS, BB, PR, LM, HI, MBN, AM, BN, SB, RP, SBa, XJ, CL, NK, BS, HW, AD, FV, GR, CLeg, AB et AL ont révisé et édité le manuscrit. MR et AL sont les garants. L'auteur correspondant atteste que tous les auteurs répertoriés répondent aux critères de paternité et qu'aucun autre répondant aux critères n'a été omis.

Financement : Cette étude a reçu le soutien financier du gouvernement français par le biais de l'Agence nationale de la recherche dans le cadre du programme "Investissements d'avenir" KTD-Innov (subvention ANR-17-RHUS-0010) et du programme de recherche et d'innovation Horizon Europe 2020 de l'Union européenne. -TRAIN (subvention n° 754995). Les bailleurs de fonds n'ont joué aucun rôle dans l'examen de la conception de l'étude ou dans la collecte, l'analyse, l'interprétation des données, la rédaction du rapport ou la décision de soumettre l'article pour publication.

Intérêts concurrents : Tous les auteurs ont rempli le formulaire de divulgation uniforme de l'ICMJE sur www.icmje.org/coi_disclosure.pdf et déclarent : le soutien du gouvernement français par le biais de l'Agence nationale de la recherche et du programme Horizon Europe de l'Union européenne ; AL détient des parts dans Cibiltech, une société qui développe des logiciels ; Aucune autre relation ou activité qui pourrait sembler avoir influencé le travail soumis.

L'auteur principal (le garant du manuscrit) affirme que le manuscrit est un compte rendu honnête, précis et transparent de l'étude rapportée ; qu'aucun aspect important de l'étude n'a été omis; et que toute divergence par rapport à l'étude prévue (et, le cas échéant, enregistrée) a été expliquée.

Diffusion aux participants et aux communautés de patients et publiques concernées : l'utilisation de données anonymisées empêche la diffusion directe aux participants. Nous prévoyons de partager le travail avec les communautés publiques par le biais d'un communiqué de presse, de médias sociaux, de conférences scientifiques et de présentations cliniques médicales et néphrologiques. Les résultats seront également diffusés par tous les co-auteurs via leurs institutions d'origine.

Provenance et examen par les pairs : non commandé ; examiné par des pairs externes.

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