L'activation des neutrophiles peut déclencher une charge tau contribuant à la progression cognitive des troubles chroniques du sommeil chez les personnes âgées non atteintes de démence

Jun 24, 2023

BMC Medicine volume 21, Numéro d'article : 205 (2023) Citer cet article

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Étudier le lien complexe entre les troubles chroniques du sommeil (CSD) et la progression cognitive.

La base de données de l'Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) a été utilisée pour répartir 784 personnes âgées non atteintes de démence en deux groupes : un groupe de sommeil normal (528 participants) et un groupe CSD (256 participants) via le sous-élément sommeil de l'inventaire neuropsychiatrique (NPI). La transcriptomique sanguine, les neutrophiles sanguins, les biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien (LCR) de la maladie d'Alzheimer (MA) et les facteurs inflammatoires liés aux neutrophiles ont été mesurés. Nous avons également étudié l'analyse de l'enrichissement des ensembles de gènes (GSEA), le modèle à risques proportionnels de Cox pour les facteurs de risque et les effets de médiation et d'interaction entre les indicateurs. La progression cognitive est définie comme la progression d'un état cognitif normal à un trouble cognitif léger (MCI)/démence ou d'un MCI à la démence.

CSD pourrait affecter de manière significative la fonction cognitive. Les voies de neutrophiles activées pour la progression cognitive dans le CSD ont été identifiées par transcriptomique GSEA, ce qui s'est traduit par une augmentation du taux de neutrophiles dans le sang et sa corrélation avec la progression cognitive dans le CSD. Une charge tau élevée a médié l'influence des neutrophiles sur la fonction cognitive et a exacerbé le risque d'atrophie de l'hippocampe gauche lié à la CSD. Des facteurs inflammatoires élevés liés aux neutrophiles ont été observés dans la progression cognitive de la CSD et ont été associés à une charge cérébrale en tau.

L'activation de la voie des neutrophiles déclenchant la pathologie tau pourrait souligner le mécanisme de la progression cognitive dans le CSD.

Rapports d'examen par les pairs

Plus de 47 millions de personnes dans le monde sont touchées par la démence, et on estime que ce nombre double tous les 20 ans avec l'augmentation de l'espérance de vie [1, 2]. La maladie d'Alzheimer (MA) représente 60 à 70 % de tous les cas de démence [3], et l'accumulation de formes toxiques de β-amyloïde (Aβ) et d'enchevêtrements neurofibrillaires tau dans le cerveau est considérée comme le principal mécanisme pathologique. Selon des études épidémiologiques, les troubles du sommeil sont significativement plus fréquents chez les personnes âgées, avec une prévalence de 36 à 69 % [4]. Lorsqu'elles ne sont pas traitées, les difficultés de sommeil sont associées à de graves conséquences néfastes, allant d'une mauvaise santé mentale aux maladies cardiovasculaires [5]. Selon le sous-élément du sommeil de l'inventaire neuropsychiatrique (NPI), les troubles chroniques du sommeil (CSD) comprennent 8 aspects, notamment la difficulté à s'endormir, le sommeil superficiel, le réveil précoce, le sommeil interrompu, le comportement nocturne anormal, la somnolence diurne excessive, le fait de se lever la nuit, et d'autres comportements nocturnes anormaux. Il existe une relation bidirectionnelle entre le sommeil et les troubles neurodégénératifs, tels que la MA, causés par les pathologies Aβ et tau [6]. Il a été constaté que des périodes prolongées d'éveil ou de privation de sommeil régulaient la libération extracellulaire d'Aβ [7, 8] et de tau [9, 10]. Outre la pathologie Aβ, un autre mécanisme biologiquement potentiel reliant la CSD et le risque de démence est l'activation de la réponse inflammatoire, qui est considérée comme un événement précoce associé à l'apparition et à l'évolution clinique de la MA [11]. Le mécanisme par lequel l'inflammation associée à la pathologie de la MA régule la pertinence de la CSD pour la fonction cognitive reste incertain. Une meilleure compréhension du mécanisme de l'effet de la CSD sur la progression cognitive peut aider à identifier des cibles potentielles pour la prévention de la démence.

Des études antérieures ont montré que les troubles du sommeil peuvent influencer l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) et le système nerveux sympathique (SNS), qui ensemble modifient le profil d'expression des gènes pro-inflammatoires [12], et induisent des augmentations de l'interleukine 6 (IL- 6), la protéine C-réactive (CRP) [13], le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α), l'interleukine 1β (IL-1β) [14] et la molécule d'adhésion cellulaire vasculaire-1 (VCAM-1) [15] . De plus en plus de preuves ont démontré que les troubles du sommeil sont liés à l'inflammation systémique et que les neutrophiles, en tant que marqueur de l'inflammation non spécifique en cours et de la cellule immunitaire innée de première ligne, peuvent induire la libération incontrôlée de substances toxiques, notamment des cytokines inflammatoires et des matériaux endommageant les tissus. 16]. Il a été démontré à plusieurs reprises que le rapport neutrophiles/lymphocytes était associé à l'apnée obstructive du sommeil [16,17,18]. L'activation des neutrophiles induit la libération de pièges extracellulaires de neutrophiles (NET), entraînant une déstabilisation vasculaire [19], une rupture de la barrière hémato-encéphalique (BHE) [20] et une vulnérabilité du cerveau aux dommages [21]. Pendant ce temps, les cytokines inflammatoires favorisent également la perméabilité vasculaire, l'adhésion des neutrophiles et la migration [22]. Ces résultats suggèrent l'importance des neutrophiles dans la CSD, et nous nous concentrerions sur les effets des neutrophiles sur l'association de la CSD et de la fonction cognitive. Dans la présente étude, l'analyse longitudinale a montré l'association de la CSD avec la progression cognitive, et l'analyse d'enrichissement transcriptomique a révélé les voies des neutrophiles activées chez les sujets cognitivement progressifs atteints de CSD, ce qui a été repris par des analyses sur les neutrophiles sanguins. La corrélation entre la voie des neutrophiles et la charge cérébrale en tau peut révéler le mécanisme par lequel l'activation des neutrophiles déclenche la pathologie tau pour altérer la fonction cognitive dans le CSD.

Les données sur 2272 adultes ont été extraites de la base de données ADNI (Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative) (http://adni.loni.usc.edu). ADNI est un ensemble de données multi-sites lancé en 2003 et conçu pour tester les symptômes cliniques, l'imagerie, les biomarqueurs génétiques et biochimiques de la MA. La collecte et le partage des données dans l'ADNI ont été approuvés par les comités d'examen institutionnels de toutes les institutions participantes. Un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les participants ou de leurs tuteurs conformément à la Déclaration d'Helsinki. Les participants sont des adultes âgés de 55 à 90 ans. Chaque participant a eu un entretien d'évaluation neuropsychologique en personne au départ et au suivi annuel [23, 24]. Les critères d'inclusion et d'exclusion sont présentés dans l'organigramme (fichier supplémentaire 1). Les sujets de cette étude ont reçu une évaluation NPI-sommeil [25, 26] au moins deux fois lors des visites de suivi, avec un intervalle de 6 mois. Les participants rapportant un sommeil normal à chaque suivi ont été sélectionnés pour le groupe sommeil normal (n = 528), et les sujets rapportant des difficultés de sommeil au départ et au suivi (≥ 2 fois au total) ont été sélectionnés pour le groupe CSD (n = 256). Pour éviter les biais d'information, les patients ayant signalé une seule fois des troubles du sommeil ont été exclus. Enfin, un total de 784 personnes âgées non atteintes de démence ont été incluses dans cette étude. Des évaluations détaillées du NPI-sommeil sont fournies dans le fichier supplémentaire 2.

Les évaluations cognitives comprenaient le Mini-Mental State Examination (MMSE), l'Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive (ADAS-cog), le Functional Activities Questionnaire (FAQ), l'ADNI-MEM pour la mémoire et le Montreal Cognitive Assessment (MoCA). Dans l'ADNI, les sujets cognitivement normaux avaient des scores MMSE de 24 à 30, une évaluation clinique de la démence (CDR) de 0 et aucune plainte de mémoire. Les sujets atteints de troubles cognitifs légers (MCI) avaient des scores MMSE de 24 à 30, un score CDR de 0,5, une plainte de mémoire signalée par un informateur et des preuves objectives de perte de mémoire. Au cours du suivi, la démence a été diagnostiquée avec des scores MMSE de 20 à 26, un score CDR de 0,5 à 1 et un problème de mémoire subjectif tel que rapporté par le sujet, le partenaire de l'étude ou le clinicien. Le critère détaillé se trouve dans le fichier complémentaire 2.

Les individus avaient des entretiens en personne au départ et un suivi tous les 6 mois, et la durée du suivi allait jusqu'à 168 mois (28 fois). Au total, 784 personnes âgées non atteintes de démence ont été impliquées dans cette étude au départ, qui comprenait des sujets cognitifs normaux et des sujets MCI. Au cours du suivi, les individus stables sur le plan cognitif ont été définis comme (1) cognitifs normaux stables, (2) MCI stables ou (3) MCI s'inversant en cognitivement normaux. Pendant ce temps, les individus cognitivement progressifs ont été définis comme (1) MCI évoluant vers la démence ou (2) cognitivement normaux évoluant vers MCI ou démence.

Après avoir jeûné pendant une nuit, le sang des participants a été prélevé le matin à l'aide de tubes à vide contenant de l'acide éthylène diamine tétraacétique (EDTA). Les échantillons de sang ont ensuite été envoyés pour analyse le jour même de la collecte pour un test sanguin de routine, y compris le pourcentage de neutrophiles sanguins.

L'ADN a été extrait avec le kit QIAamp®DNA Blood Mini et amplifié par la réaction en chaîne par polymérase (PCR) avec les amorces sens 5′-ACGGCTGTCCAAGGAGCTG-3′ (rs429358) et 5′-CTCCGCGATGCCGATGAC-3′ (rs7412). Le génotype APOE a été déterminé par la technologie du polymorphisme de longueur des fragments de restriction (RFLP).

Les taux de variation annuels des volumes de l'hippocampe ont été mesurés longitudinalement chez 198 sujets qui avaient ≥ 3 évaluations IRM disponibles fournies par les données d'imagerie ADNI. Les détails méthodologiques de mesure des volumes hippocampiques sont dans le dossier complémentaire 3 [27].

Avant l'analyse, toutes les concentrations ont été normalisées en scores Z et les valeurs aberrantes au-delà de ± 3δ ont été exclues. Le LCR de 771 sujets avait des biomarqueurs AD typiques, notamment les protéines Aβ42, p-tau et t-tau. Ces biomarqueurs ont été détectés à l'aide d'un test immunologique Roche Elecsys entièrement automatisé et hautement standardisé. Pendant ce temps, le LCR de 189 sujets présentait des facteurs inflammatoires, notamment le récepteur 1,2 du facteur de nécrose tumorale (TNFR1,2); facteur de croissance transformant 1,2,3 (TGFβ1,2,3); interleukine 6,7,21 (IL6,7,21); molécule d'adhésion intercellulaire 1 (ICAM1); et VCAM1. Ces marqueurs inflammatoires ont été détectés à l'aide d'immunodosages multiplex disponibles dans le commerce (Millipore Sigma, Burlington, MA) modifiés pour les niveaux d'analyte dans le LCR.

Le kit PAXgene Blood RNA (Qiagen Inc., Valencia, CA, USA) a été utilisé pour purifier l'ARN total du sang total prélevé dans un tube PAXgene Blood RNA. La matrice Affymetrix Human Genome U219 (Affymetrix, Santa Clara, Californie, États-Unis) a été utilisée pour le profilage de l'expression dans ADNI. La qualité des données d'expression génique, y compris la qualité de l'échantillon, l'hybridation et la qualité globale du signal, a été analysée à l'aide du logiciel Affymetrix Expression Console et de Partek Genomic Suite 6.6. Les valeurs d'expression brutes ont été prétraitées à l'aide de la méthode de normalisation robuste de la moyenne multipuce (RMA).

Une analyse d'enrichissement a été réalisée sur 88 sujets cognitivement stables et 54 sujets cognitivement progressifs atteints de CSD afin d'étudier les voies activées pour la progression cognitive. L'analyse de l'enrichissement de l'ensemble de gènes (GSEA) [28] dans R a été utilisée pour cribler le processus biologique (BP) du terme Gene Ontology (GO) via le c5.go.bp.v7.5.symbols.gmt dans la base de données des signatures moléculaires (MSigDB) [28], le GO-Biological-Process-2018.txt dans la base de données Enrichr comme ensemble de gènes de référence, et le Disease-Perturbations-from-GEO-up.txt dans la base de données Enrichr [29] pour la voie terme entre les groupes. Une valeur de p ajusté < 0,05 était considérée comme significative.

Le test U de Mann-Whitney a été utilisé pour les variables continues avec des distributions non normales, tandis que le test du chi carré a été utilisé pour les variables catégorielles afin de tester les différences entre les groupes.

Le modèle linéaire à effets mixtes décrivait les effets de la CSD sur les résultats cliniques longitudinaux, y compris la fonction cognitive et la fonction d'activité sociale. Le modèle comprenait des termes de pente et d'interception aléatoires pour chaque participant. L'effet des neutrophiles sur la fonction cognitive a été démontré à l'aide de la régression hiérarchique. Le facteur de risque de CSD pour la progression cognitive a été prédit à l'aide d'un modèle de risques proportionnels de Cox dépendant du temps. Pour contrôler la confusion par plusieurs facteurs, tels que la charge de tau, y compris le LCR t-tau et p-tau, et d'autres symptômes psychiatriques, y compris la dépression, l'appétit, l'aberration, l'irritabilité, la désinhibition, l'exaltation et l'agitation, ont tous été inclus dans le modèle de régression de Cox . Pour éliminer la différence causée par une gamme de fonctions cognitives entre la normale et la MCI, outre les facteurs démographiques, le score de cognition globale de base (MMSE) a été incorporé dans le modèle de régression de Cox pour évaluer le risque de progression cognitive de la CSD ou des neutrophiles. Une courbe spline cubique restreinte (RCS) a été utilisée pour explorer l'association entre les neutrophiles sanguins et les résultats cognitifs. RCS permet l'identification du seuil des neutrophiles sur le risque de progression cognitive. Selon le seuil de 61,33, nous avons ensuite divisé la cohorte en deux sous-groupes (groupe à neutrophiles faibles < 61,633 % versus groupe à neutrophiles élevés > 61,633 %). De plus, une courbe de Kaplan-Meier a été utilisée pour tracer le risque de progression cognitive. Pour déterminer les taux de changement annuels de la cognition et du volume de l'hippocampe, nous avons utilisé les modèles mixtes linéaires ajustés avec MMSE, ADAS-cog, FAQ, MoCA, ADNI-MEM et les volumes de l'hippocampe comme variables dépendantes et le temps (années à partir de la ligne de base) comme variables indépendantes, contrôler l'interception aléatoire et la pente. Ensuite, une pente pour le taux de changement annuel a été créée pour chaque sujet. Les analyses longitudinales ont été limitées aux sujets avec au moins 3 points dans le temps.

Test sanguin de routine des facteurs inflammatoires des neutrophiles et du LCR, y compris TNFR1,2 ; TGFβ1,2,3; IL-6,7,21; ICAM1 ; et VCAM1 ont été comparés entre les groupes normaux et CSD en utilisant le test U de Mann-Whitney. La correction de Benjamini-Hochberg a été utilisée pour ajuster la valeur de p.

Nous avons utilisé l'analyse de covariance (ANCOVA) pour tester si la positivité du LCR t-tau ou p-tau aggravait l'association entre la CSD et l'atrophie de l'hippocampe, après contrôle des principaux effets du sommeil, de la charge tau (CSF p-tau ou t-tau) , l'âge, le sexe, l'éducation, l'APOE et le volume intracrânien. la positivité p-tau a été définie comme p-tau > 21,8 pg/mL, et la positivité t-tau a été définie comme t-tau > 245 pg/ml. La valeur de p a été corrigée à l'aide d'une correction de Bonferroni avec un seuil α de 0,025.

L'analyse de la médiation a été utilisée pour explorer les voies médiées par le lien entre les neutrophiles sanguins et la fonction cognitive. Grâce à une analyse exploratoire, nous avons attribué X au pourcentage de neutrophiles sanguins, M (médiateur) à la charge de tau cérébrale (t-tau ou p-tau dans le LCR au départ) et Y au résultat (fonction cognitive et fonction d'activité sociale à 2 ans). suivi). Nous avons ensuite interprété l'effet total comme l'amplitude des neutrophiles dans la progression cognitive, à la fois directement et via les intermédiaires de la pathologie tau. Ensuite, nous avons estimé les effets de la charge tau sur le résultat cognitif après avoir observé l'association pour un médiateur potentiel. L'âge, l'éducation, le sexe et le génotype APOE ont été inclus en tant que covariables, et les effets totaux, directs et indirects ont été estimés à l'aide du modèle 4 (médiation) de la macro PROCESS par le package bruceR dans R avec un module d'amorçage de 1000 itérations.

La signification statistique de tous les tests avait une valeur de p < 0,05. Toutes les analyses ont été effectuées à l'aide de SPSS 17.0 ou R version 4.2.0.

Un total de 784 personnes âgées ont été incluses dans la présente étude, et leurs caractéristiques de l'ADNI sont résumées dans le tableau 1. Les participants avaient 72,91 ± 7,04 ans, avaient des scores MMSE de 28,31 ± 1,72 et avaient une éducation modérée de 16,29 ± 2,64 ans. . Les participants masculins représentaient 55,7 % du nombre total de participants. Les sujets atteints de CSD avaient moins d'éducation, une fonction cognitive plus altérée et une fonction d'activité sociale plus faible (p <0, 05) (Tableau 1, Fig. 1A1-A5). Les personnes âgées cognitivement progressives avec CSD avaient tendance à être des porteurs d'APOE ε4.

Un total de 784 personnes ont eu des entretiens en personne au départ et au suivi annuel, avec une durée totale de suivi allant jusqu'à 168 mois (n = 4253 personnes-temps au total). Les sujets atteints de CSD présentaient plus de troubles cognitifs longitudinaux et une fonction d'activité sociale inférieure par rapport au sommeil normal. Il n'y a pas de différence significative dans la pente des lignes entre les deux groupes (Fig. 1B1–B5).

Au cours de la période de suivi, dans le groupe CSD, il y avait 35 sujets cognitifs normaux stables, 125 sujets MCI stables, 22 sujets normaux développant un MCI et 74 sujets MCI développant une démence. Dans le groupe de sommeil normal, il y avait 224 sujets cognitifs normaux stables, 175 sujets MCI stables, 33 sujets normaux développant un MCI, 84 sujets MCI développant une démence, 1 sujet normal développant une démence et 11 sujets MCI revenant à la normale. Les résultats de l'analyse de Kaplan-Meier ont montré une différence significative dans la proportion cumulée d'individus ayant une stabilité cognitive entre les groupes de sommeil normal et CSD (p = 0, 009) (Fig. 1C). Le groupe CSD a montré un risque accru de progression cognitive par rapport au groupe de sommeil normal, selon le modèle des risques proportionnels de Cox, avec l'âge, les années d'éducation, le sexe, l'APOE, la charge cérébrale en tau, le MMSE de base et de multiples symptômes psychiatriques comme covariables (Fig. .1D).

CSD peut augmenter considérablement le risque de déclin cognitif. Les différences significatives de MMSE, FAQ, MoCA et ADNI-MEM entre les groupes de sommeil normal et CSD au départ, à l'exception du score ADAS-cog. NS p > 0,05, *p < 0,05, ***p < 0,001 (A1–A5). Les différences de MMSE, ADAS-cog, FAQ, MoCA et ADNI-MEM lors du suivi entre les deux groupes sont basées sur le modèle linéaire à effets mixtes après ajustement pour l'âge, les années d'études, le sexe et le statut APOE. Il n'y a pas de différence significative dans la pente des droites entre les deux groupes (B1–B5). Une courbe de Kaplan-Meier a montré que le groupe CSD était associé à un risque plus élevé de progression cognitive que le groupe de sommeil normal (C). Le modèle à risques proportionnels de Cox a estimé le risque de progression cognitive dans le CSD après ajustement pour l'âge, les années d'éducation, le sexe, le statut APOE, le MMSE de base, le CSF t-tau, le CSF p-tau et de multiples symptômes psychiatriques (D)

Parmi les personnes âgées CSD, il y avait 88 sujets cognitivement stables et 54 sujets cognitivement progressifs. Un total de 19 456 gènes exprimés ont été utilisés pour la GSEA. L'analyse des processus biologiques GO (BP) a montré que les voies liées à l'activation des neutrophiles étaient considérablement enrichies chez les sujets cognitivement progressifs des bases de données Enrichr (Fig. 2A1, A2) et MSig (Fig. 2C1, C2). L'analyse de la voie de la maladie a montré que la voie pertinente pour la MA était significativement enrichie chez les sujets cognitivement progressifs de la base de données Enrichr (Fig. 2B1, B2).

Les voies des neutrophiles activés et de la pathologie de la maladie d'Alzheimer pour la progression cognitive dans le CSD grâce à l'analyse d'enrichissement. L'analyse GO-BP a montré les voies liées à l'activation des neutrophiles de la base de données Enrichr (A1, A2) et de la base de données MSig (C1, C2), et l'analyse d'enrichissement de la maladie a montré les voies liées à la pathologie AD de la base de données Enrichr (B1, B2) chez les sujets cognitivement progressifs par rapport aux sujets cognitivement stables avec CSD

Au total, 720 participants ont subi un test sanguin de routine des neutrophiles et 771 sujets ont subi le test du biomarqueur CSF AD. Les sujets cognitivement progressifs avec CSD avaient un pourcentage de neutrophiles sanguins plus élevé par rapport aux sujets cognitivement normaux avec CSD ; cependant, il n'y avait aucune différence dans le pourcentage de neutrophiles sanguins entre les sujets cognitivement progressifs et les sujets normaux sur le plan cognitif sans CSD (tableau 1) (Fig. 3A1) (p ajusté < 0, 05). Il y avait des différences significatives dans les niveaux de Aβ, t-tau ou p-tau entre les sujets cognitivement normaux et cognitivement progressifs, dans les groupes de sommeil normal et CSD (Tableau 1) (p ajusté < 0,05) (Tableau 1). La régression hiérarchique a démontré l'impact du pourcentage de neutrophiles sur le changement annuel de la fonction cognitive, y compris FAQ, MMSE, ADAS-cog et ADNI-MEM chez tous les sujets (tableau 2).

Les différences significatives dans le pourcentage de neutrophiles sanguins entre les groupes cognitivement stables et cognitivement progressifs avec CSD au départ. NS adj p > 0,05, *adj p < 0,05 (A). Le risque relatif de progression cognitive était supérieur à 1,0 pour le seuil de neutrophiles (%) de 61,633, et la relation entre les neutrophiles (%) et le HR correspondant était linéaire au-dessus de ce seuil chez les sujets CSD (B1), mais il n'y avait pas une telle relation chez les sujets à sommeil normal (B2). Grâce au modèle à risques proportionnels de Cox, le pourcentage de neutrophiles sanguins était un facteur de risque de progression cognitive dans le groupe CSD (C1) mais pas dans le groupe de sommeil normal (C2). Une courbe de Kaplan-Meier montrant que les sujets ayant des pourcentages de neutrophiles sanguins plus élevés étaient associés à un risque plus élevé de progression cognitive (D). Le test de Spearman a montré que le pourcentage de neutrophiles et le groupe de neutrophiles étaient corrélés aux niveaux de biomarqueurs de la DA dans le LCR, à la fonction cognitive de base et aux changements annuels de la fonction cognitive, y compris ADAS-cog, MoCA, MMSE, FAQ et MEM. *adj p < 0,05 (E)

Une analyse RCS a été réalisée pour étudier plus avant la relation entre les neutrophiles sanguins et les résultats cognitifs, et le risque de progression cognitive augmentait avec l'augmentation des taux de neutrophiles sanguins chez les sujets CSD (Fig. 3B1), avec un seuil de 61,633 pour le pourcentage de neutrophiles sanguins. Cette relation n'a pas été observée chez les sujets de sommeil normal (Fig. 3B2). Les personnes ayant des niveaux de neutrophiles plus élevés ont montré un risque accru de progression cognitive via la régression de Cox, avec l'âge, l'éducation, le sexe, l'APOE et le MMSE de base comme covariables chez les sujets CSD (Fig. 3C1), mais pas chez les sujets au sommeil normal (Fig. 3C2 ). L'analyse de survie à l'aide de la courbe de Kaplan-Meier a révélé que les sujets ayant des taux de neutrophiles plus élevés avaient une tendance significative à la progression cognitive chez tous les sujets (Fig. 3D). Des corrélations significatives ont également été observées entre les neutrophiles sanguins et les changements annuels de la fonction cognitive, y compris MMSE, MEM, FAQ, MoCA et ADAS-cog (p ajusté <0, 05) (Fig. 3E).

Nous avons cherché à savoir si des niveaux plus élevés de t-tau et de p-tau exacerbaient l'effet de la CDD sur le futur volume de l'hippocampe. Nos résultats ont montré une interaction significative entre la positivité CSD et p-tau (F = 7,847, p ajusté = 0,021) et l'interaction entre la positivité CSD et t-tau (F = 8,459, p ajusté = 0,018) sur le taux de changement annuel de l'hippocampe gauche. volume dans les échantillons avec des neutrophiles plus élevés (Fig. 4B1, B2), mais pas de résultats significatifs dans tous les échantillons (Fig. 4A1, A2), après contrôle des principaux effets du sommeil, de la charge tau (niveaux t-tau ou p-tau ), et la démographie. De plus, aucune interaction de ce type n'a été observée dans le taux de variation annuel du volume de l'hippocampe droit. Nous avons constaté que t-tau et p-tau médiaient tous deux l'association entre les neutrophiles sanguins et la fonction cognitive (ADAS-cog, MMSE et FAQ) à 2 ans de suivi. L'effet de médiation a été considéré comme partiel, la proportion de médiation variant de 21 à 36 % (Fig. 4C1–C6).

L'interaction et les effets de médiation du pourcentage de neutrophiles sanguins sur la charge cérébrale en tau. L'effet d'interaction de la charge tau sur les changements longitudinaux liés au sommeil dans le volume de l'hippocampe a été observé dans l'échantillon de neutrophiles élevés (B1, B2) mais pas dans l'échantillon regroupé (neutrophiles élevés et faibles) (A1, A2). NS adj p > 0,05, *adj p < 0,05. L'analyse de médiation a montré les effets de médiation de la charge tau, y compris t-tau (C1-C3) et p-tau (C4-C6) du LCR, sur le pourcentage de neutrophiles sanguins dans un suivi de 2 ans des résultats cognitifs. Les lignes bleues montraient l'effet total (c), les lignes pointillées bleues montraient l'effet direct (c') et les lignes vertes représentaient les effets de médiation (a*b) de la charge tau. Le poids du chemin a été exprimé sous la forme d'un effet et d'une valeur de p

Nous avons évalué les facteurs inflammatoires du LCR chez 189 sujets et avons constaté que des niveaux plus élevés de facteurs inflammatoires, y compris ICAM1, VCAM1, TNFR2 et TGFβ1, étaient présents chez les sujets cognitivement progressifs avec CSD (p ajusté < 0,05) mais pas chez les sujets cognitivement progressifs avec un sommeil normal. (Tableau 1, Fig. 5A1–A4). Six autres facteurs inflammatoires, dont TNFR1 ; TGFβ2,3; IL-6,7,21, n'ont pas été observés significativement différents entre les groupes (tableau 1). L'analyse de corrélation a montré que ces quatre facteurs inflammatoires étaient significativement associés aux niveaux de p-tau (Fig. 5B1 – B4) et de t-tau (Fig. 5C1 – C4) dans le LCR, en particulier chez les personnes atteintes de CSD (p <0, 05).

La différence dans les facteurs inflammatoires liés aux neutrophiles, y compris CSF ICAM1, VCAM1, TNFR2 et TGFβ1, entre les groupes cognitivement stables et cognitivement progressifs chez les personnes âgées CSD mais pas chez les personnes âgées à sommeil normal. NS adj p > 0,05, *adj p < 0,01 (A1–A4). Ces quatre facteurs étaient significativement corrélés avec les niveaux de p-tau dans le LCR (B1-B4) et les niveaux de t-tau dans le LCR (C1-C4)

La présente étude a eu quatre résultats principaux. Premièrement, le CSD pourrait affecter de manière significative la fonction cognitive. Deuxièmement, nous avons trouvé des effets significatifs des neutrophiles sanguins sur la progression cognitive induite par le CSD. Troisièmement, la charge tau a médié l'association des neutrophiles sanguins avec la fonction cognitive et a augmenté le risque lié à la CSD d'atrophie de l'hippocampe gauche. Quatrièmement, les facteurs inflammatoires liés aux neutrophiles étaient élevés et corrélés à la charge de tau chez les personnes âgées cognitivement progressives atteintes de CSD.

Nos résultats étaient cohérents avec les recherches longitudinales précédentes montrant que le CSD peut prédire la progression cognitive [30, 31]. Nous avons trouvé une différence significative dans la fonction cognitive entre les groupes sommeil normal et CSD après 14 ans de suivi. Des difficultés de sommeil ont également été signalées comme étant liées à un risque accru de MA. Une étude de 20 participants infusés avec de la C-leucine pour mesurer la cinétique Aβ a montré que la privation aiguë de sommeil augmentait les niveaux nocturnes d'Aβ38, Aβ40 et Aβ42 de 25 à 30% [32]. Une p-tau et une gliose pathologiquement élevées ont également été détectées dans l'hippocampe de souris CSD [33]. Contrairement aux recherches précédentes, nous n'avons trouvé aucun changement significatif dans les niveaux de Aβ, t-tau ou p-tau chez les sujets CSD, mais uniquement chez les personnes âgées cognitivement progressives, qu'elles aient ou non CSD. Cette découverte suggère que la pathologie de la MA n'est pas la principale pathologie caractéristique du déclin cognitif chez les CSD mais qu'elle lui est étroitement liée.

La GSEA a révélé l'activation des neutrophiles et la pathologie de la MA comme voies potentielles. Il a été démontré que la tauopathie, une caractéristique pathologique typique de la MA, provoque des troubles du sommeil. Des perturbations du sommeil ont également été observées dans le modèle de souris transgénique avec mutation tau humaine surexprimée [34]. Notamment, nous avons trouvé des changements significatifs dans les niveaux de t-tau et p-tau chez les sujets cognitivement progressifs avec CSD. Par rapport à la pathologie tau, la voie des neutrophiles activés a été moins étudiée. Des études antérieures ont montré que le stress social régule à la hausse l'expression des gènes inflammatoires dans le transcriptome des leucocytes [35]. Une étude sur la privation partielle de sommeil nocturne a également mis en évidence un déplacement des profils transcriptionnels des leucocytes vers l'expression de gènes associés à la sénescence cellulaire [36]. Nous avons constaté que les neutrophiles sanguins étaient augmentés chez les sujets cognitivement progressifs atteints de CSD. De même, l'état hyperactif des neutrophiles a également été associé au taux de progression cognitive [37]. Selon la Framingham Heart Study, les personnes ayant un rapport neutrophiles/lymphocytes plus élevé étaient plus à risque de démence ultérieure [38]. Notre étude a révélé un risque significatif de progression cognitive lié aux niveaux de neutrophiles sanguins chez les personnes atteintes de CSD.

Ensuite, nous avons étudié l'interaction entre les deux voies : la pathologie de la MA et l'activation des neutrophiles, et comment cette interaction a contribué à la progression cognitive de la CDD. L'analyse de la médiation a montré que t-tau et p-tau médiaient l'association entre les neutrophiles sanguins et la progression cognitive, et les effets variaient de 21 à 36 %. L'analyse d'interaction a montré que dans le contexte de niveaux élevés de neutrophiles sanguins, des niveaux élevés de t-tau et de p-tau dans le LCR pourraient exacerber l'effet de la CSD sur l'atrophie de l'hippocampe gauche. Ainsi, nous avons émis l'hypothèse que la neuro-immunité liée aux neutrophiles pourrait éventuellement déclencher ou aggraver la pathologie tau, contribuant à l'atrophie de l'hippocampe gauche et à la progression cognitive ultérieure dans la CSD.

Par régression hiérarchique, nous avons constaté que les neutrophiles sanguins avaient un impact sur le changement annuel de la fonction cognitive indépendamment des niveaux de t-tau et de p-tau dans le LCR, malgré les faibles valeurs de changement de R2 entre les modèles avec et sans neutrophile. Le mécanisme possible est que l'activation des neutrophiles dans le CSD commence au stade initial, puis migre vers l'espace périvasculaire du cerveau et déclenche enfin la pathologie tau, ce qui peut expliquer l'effet faible mais significatif des neutrophiles sur la progression cognitive. Par conséquent, nous avons prédit que les facteurs inflammatoires en aval des neutrophiles pourraient avoir des effets directs sur la progression cognitive par la pathologie tau. Les neutrophiles ont un cycle de vie très court pouvant aller jusqu'à 6 jours dans la circulation périphérique [39]. Dans une inflammation typique, les neutrophiles sont éliminés lorsque l'insulte inflammatoire initiale est résolue. Cependant, dans le CSD, les neutrophiles sont recrutés par des chimiokines, telles que l'interleukine 8 (IL8) et le complément C5a, et migrent dans l'espace péri-cérébrovasculaire. En conséquence, les neutrophiles peuvent adhérer aux cellules endothéliales, traverser la barrière hémato-encéphalique et libérer des facteurs inflammatoires qui causent des dommages neuronaux [40].

Nous avons trouvé quatre facteurs significativement augmentés dans le LCR, notamment ICAM1, VCAM1, TNFR2 et TGFβ1. ICAM1 et VCAM1 nécessaires à l'adhésion des neutrophiles et à la migration trans-endothéliale sont fortement exprimés dans les cellules endothéliales [41]. Le TNFR2 est principalement exprimé dans les cellules immunitaires, telles que les neutrophiles, et agit comme une puissante cytokine pro-inflammatoire. Le TGFβ1 a été impliqué dans l'activation des cellules myéloïdes, en particulier l'activation et la dégranulation des neutrophiles [42]. En raison de la nature adhérente aux neutrophiles et inflammatoire de ces quatre facteurs, leur régulation à la hausse suggère que l'activation de la voie en aval des neutrophiles se produit au cours de la progression cognitive de la CSD. De plus, leurs niveaux étaient corrélés avec le t-tau et le p-tau dans le LCR, indiquant que la voie des neutrophiles activés était étroitement liée à la charge de tau et à la fonction cérébrale. Des résultats similaires d'une grande étude de cohorte ont révélé que des niveaux plus élevés d'ICAM1 dans le LCR augmentaient le risque de développer une démence de la MA et étaient associés à des niveaux accrus de t-tau et de p-tau dans le LCR [43]. De plus, le traitement chronique au TNF a augmenté la libération d'agrégats de protéines extracellulaires toxiques liés à la pathologie de la MA [44]. Les découvertes ci-dessus indiquent que les cytokines inflammatoires associées aux neutrophiles peuvent induire une neurotoxicité synergique qui exacerbe la neurodégénérescence.

La présente étude présentait certaines limites. En raison du manque de données de suivi sur les neutrophiles sanguins, la tendance des neutrophiles sanguins dans le CSD n'était pas claire. En outre, seules les analyses t-tau et p-tau du LCR ont été réalisées, mais pas l'imagerie TEP tau, ce qui a limité l'étude de la pathologie tau régionale dans le CSD. De plus, cette étude comprenait à la fois des sujets cognitivement normaux et des sujets MCI au départ, ce qui peut avoir affecté le biais d'hétérogénéité de la population. Ainsi, le score de la fonction cognitive de base a été intégré à l'analyse de régression de Cox pour éliminer les biais cognitifs. Les neutrophiles sanguins et la tauopathie du LCR ont été identifiés comme des voies clés potentielles dans la cohorte ADNI, et de futures études multi-cohortes sont nécessaires pour une validation plus approfondie.

En résumé, cette étude montre que la CSD est associée à la progression cognitive et que la voie des neutrophiles activés est impliquée dans ce processus. La neuro-immunité liée aux neutrophiles peut exacerber la pathologie tau, contribuant à la progression cognitive dans le contexte de la CSD.

ADNI est disponible sur http://adni.loni.usc.edu.

La maladie d'Alzheimer

Échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer-cognitive

Initiative de neuroimagerie de la maladie d'Alzheimer

Analyse de covariance

β-amyloïde

Barrière hémato-encéphalique

Processus biologique

Évaluation clinique de la démence

Protéine C-réactive

Troubles chroniques du sommeil

Liquide cérébro-spinal

Acide Éthylène Diamine Tétra-Acétique

Questionnaire sur les activités fonctionnelles

Ontologie des gènes

Analyse d'enrichissement d'ensembles de gènes

Hypothalamo-hypophyso-surrénalien

Molécule d'adhésion intercellulaire 1

Interleukine 1β

Interleukine 6

Interleukine 6

Déficience cognitive légère

Mini-examen de l'état mental

Évaluation cognitive de Montréal

Pièges extracellulaires à neutrophiles

Inventaire neuropsychiatrique

Spline cubique restreinte

Polymorphisme de longueur de fragment de restriction

Moyenne multipuce robuste

Système nerveux sympathique

Transformer le facteur de croissance 1

Récepteur du facteur de nécrose tumorale

Facteur de nécrose tumorale α

Molécule d'adhésion cellulaire vasculaire-1

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La collecte et le partage de données pour la section de données ADNI ont été financés par l'Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) (National Institutes of Health Grant U01 AG024904) et le DOD ADNI (numéro de prix du ministère de la Défense W81XWH-12-2-0012). L'ADNI est financé par l'Institut national sur le vieillissement et l'Institut national d'imagerie biomédicale et de bioingénierie et grâce aux généreuses contributions des organisations suivantes : AbbVie ; Association Alzheimer; Fondation de découverte de médicaments contre la maladie d'Alzheimer ; Araclon Biotech ; BioClinica, Inc. ; Biogène ; Société Bristol-Myers Squibb ; CereSpir, Inc. ; État Cog; Eisai Inc. ; Elan Pharmaceuticals, Inc. ; Eli Lilly et compagnie ; EuroImmun ; F. Hoffmann-La Roche Ltd. et sa société affiliée Genentech, Inc. ; Fujirebio ; GE Santé ; IXICO Ltd. ; Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC. ; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC. ; luminosité ; Lundbeck ; Merck & Co., Inc. ; Meso Scale Diagnostics, LLC. ; Recherche NeuroRx ; Neurotrack Technologies ; Novartis Pharmaceuticals Corporation ; Pfizer Inc. ; Imagerie pyramidale ; Servier; Société pharmaceutique Takeda ; et thérapeutique de transition. Les Instituts de recherche en santé du Canada financent les sites cliniques de l'ADNI au Canada. Les contributions du secteur privé sont facilitées par la Foundation for the National Institutes of Health (www.fnih.org). L'Institut de recherche et d'éducation de Californie du Nord est l'organisation bénéficiaire et l'étude est coordonnée par l'Institut de recherche thérapeutique sur la maladie d'Alzheimer de l'Université de Californie du Sud. Les données ADNI sont publiées par le Laboratoire de neuro-imagerie de l'Université de Californie du Sud.

Les données de cet article ont été obtenues à partir de la base de données ADNI (Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative) (http://adni.loni.usc.edu). Les enquêteurs de l'ADNI ont contribué à la conception et aux données de l'ADNI, mais ils n'ont pas participé à l'analyse ou à la rédaction de ce rapport. Une liste complète des enquêteurs ADNI peut être trouvée à http://adni.loni.usc.edu/wpcontent/uploads/how_to_apply/ADNI_Acknow-ledgement_List.pdf.

L'étude est partiellement financée par des subventions de la National Natural Science Foundation of China (82271607, 81830059, 81301139), le Special Sub Project of Strategic Leading Science and Technology of the Chinese Academy of Sciences (XDA12040101), le Clinical Research Center Project of Shanghai Centre de santé mentale (CRC2017ZD02) et Programme national de soutien à la science et à la technologie de Chine (2009BAI77B03).

Lin Sun, Jie Zhang et Wei Li ont contribué à parts égales à ce travail.

Département de psychiatrie, Centre de la maladie d'Alzheimer et des troubles apparentés, Centre de santé mentale de Shanghai, École de médecine de l'Université Jiao Tong de Shanghai, No. 600 South Wanping Road, Xuhui District, Shanghai, Chine

Lin Sun, Wei Li, Jianhua Sheng et Shifu Xiao

Laboratoire clé de réparation et de régénération des lésions de la colonne vertébrale et de la moelle épinière du ministère de l'Éducation, département d'orthopédie de l'hôpital de Tongji, école de médecine, Université de Tongji, Shanghai, Chine

Jie Zhang

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SL a conçu et rédigé le manuscrit. SL, ZJ et LW ont analysé les données. XSF et SJH ont supervisé l'expérience. La base de données ADNI a fourni un support de données pour cette étude. Les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

Correspondance avec Lin Sun, Jianhua Sheng ou Shifu Xiao.

La collecte et le partage des données dans l'ADNI ont été approuvés par les comités d'examen institutionnels de toutes les institutions participantes. Un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les participants ou de leurs tuteurs légaux conformément à la Déclaration d'Helsinki.

Tous les sujets ont donné leur consentement écrit pour publier les résultats.

Les auteurs déclarent n'avoir aucun intérêt concurrent.

Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

Description supplémentaire des sujets inclus et de l'échelle d'évaluation.

Organigramme des critères d'inclusion et d'exclusion.

Méthodes supplémentaires pour calculer le volume de l'hippocampe.

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Réimpressions et autorisations

Sun, L., Zhang, J., Li, W. et al. L'activation des neutrophiles peut déclencher une charge tau contribuant à la progression cognitive des troubles chroniques du sommeil chez les personnes âgées non atteintes de démence. BMC Med 21, 205 (2023). https://doi.org/10.1186/s12916-023-02910-x

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Reçu : 18 janvier 2023

Accepté : 25 mai 2023

Publié: 06 juin 2023

DOI : https://doi.org/10.1186/s12916-023-02910-x

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